65岁的张大爷是一位肝移植术后1个月的患者，近日张大爷感觉伤口处有刀割、针刺样的疼痛，很是担忧。医生在了解到张大爷的情况之后，建议他使用镇痛药物。值得考虑的是，张大爷进行肝移植手术后，肝功能尚未完全恢复，镇痛药物多经过肝脏代谢消除，可能会对肝功能产生一定影响，应该选择哪种镇痛药物既能缓解疼痛又不会对肝脏造成进一步损伤？下面就来了解一下肝功能不全患者应该如何选择镇痛药物。

一、肝脏对药物代谢的影响

肝脏是药物代谢的主要器官，大部分药物在肝脏内经药物代谢酶介导后排出体外。在参与药物代谢的各类酶中，肝药酶CYP450占主导地位，其次是葡萄糖醛酸转移酶和酯键水解酶。药物在体内代谢过程还包括甲基化、乙酰化、磺酸化、谷胱甘肽结合等反应。

肝脏处于病理状态时，会影响体内药物代谢过程，影响机制主要包括肝药酶活性降低、血浆蛋白结合率降低、肝脏血流量降低和肝组织对药物的结合能力改变等。肝脏病变会对CYP450酶活性造成不利影响，例如CYP1A、CYP2C19和CYP3A的含量和活性在肝脏病理状态下特别容易受影响，但对CYP2D6、CYP2C9和CYP2E1的影响却并不明显。在肝功能不全的情况下，患者体内的血浆蛋白含量降低，或其结合部位的性质发生改变，这种变化导致药物与蛋白的结合减少，从而增加了游离型药物的浓度。同时，身体对药物的清除能力降低，容易导致药物在体内蓄积，不仅影响药物的疗效，还可能增加药物引发的不良反应。此外，药物代谢过程中的产物，也可能对肝脏造成进一步损害。

二、正确评估肝功能

目前，评估肝功能不全的方法包括Child-Turcotte-Pugh（CTP）评分、终末期肝病模型（MELD）、儿童终末期肝病模型（PELD）。CTP评分在临床应用较广，用于判断患者肝功能不全的严重程度（表１），MELD评分适用于年龄≥12岁的患者，PELD评分适用于年龄＜12岁的患儿（表2），分值越高，代表肝脏疾病越严重。

表1  CTP评分

注：A级，＜7分，轻度肝功能不全； B级，7-9分，中度肝功能不全；C级，＞9分，重度肝功能不全

表2  MELD和PELD评分系统

三、肝功能不全患者镇痛药物的选择

（一）药物选择原则

常用镇痛药物包括非甾体抗炎药物（NSAIDs）、阿片类药物以及其他辅助镇痛治疗药物。无论是何种镇痛药物，几乎都需要经肝脏代谢消除，部分前体药物需要经肝脏活化。在为肝功能不全或潜在受损患者进行疼痛治疗时，必须依据患者具体的肝功能状态，制定个性化镇痛方案。总体来说，对肝毒性大的药物应避免或减少使用，以免对受损肝脏造成进一步损害；尽量不要使用需经肝脏活化的前药，肝功能不全可导致药物活化减少、药效下降；结合药物的主要消除途径、药物毒性大小以及肝功能受损程度，考虑是否需要以及如何调整给药剂量。

（二）镇痛药物的药物代谢动力学特点

根据药品说明书和相关文献，汇总常见镇痛药物的代谢途径和药物代谢动力学特点（表3）。 

表3  常见镇痛药物的药代动力学特点[5,6]

（三）对乙酰氨基酚

对乙酰氨基酚是常用的解热镇痛药物，主要用于缓解轻中度疼痛。该药物主要在肝脏内进行代谢，通过与葡萄糖醛酸结合形成葡萄糖醛酸化物，或者与硫酸结合形成硫酸化物，这两种代谢产物对人体都是无毒的，可以通过尿液排出体外。仅有一小部分对乙酰氨基酚被肝药酶CYP2E1代谢，产生一种名为N-乙酰基-对苯醌亚胺（NAPQI）的物质。NAPQI为肝毒性中间体，通过与人体内的谷胱甘肽偶联而变得无肝脏毒性（图1）。但当人体内的谷胱甘肽缺乏时（如营养不良或慢性酒精摄入等），不足以抵消NAPQI，就会引起肝损伤。肝硬化患者的药物代谢动力学研究显示，相对于健康者而言，对乙酰氨基酚的消除半衰期（t）增加了50%-100%，AUC显著升高，血浆药物清除率降低。因此，建议轻中度肝功能不全患者对乙酰氨基酚剂量≤2g/d，重度肝功能不全、酒精性肝炎或急性肝损伤患者禁用

图1  对乙酰氨基酚体内代谢途径[5]

（四）非甾体抗炎药

大部分NSAIDs血浆蛋白结合率较高，肝脏病理状态时血浆蛋白合成减少，血清中NSAIDs的游离成分增加，导致药效改变以及不良反应发生。肝毒性被认为是NSAIDs的一类特点，大约10%的药物性肝损伤与NSAIDs相关。虽然肝毒性被列为NSAIDs的警告级别，但不同药物造成肝损伤的风险不同，肝功能不全患者使用NSAIDs时，需根据CTP评分调整用药。CTP评分为轻中度肝功能不全患者需降低药物剂量，重度肝功能不全患者则不推荐使用。NSAIDs在不同肝功能分级患者中的使用建议见表4。

表4  NSAIDs在不同肝功能分级患者中的使用建议

（五）阿片类药物

阿片类药物主要用于中重度疼痛治疗，此类药物大多经过CYP450酶代谢，肝功能受损会导致肝药酶活性改变，部分阿片类药物无法转化成活性成分或代谢产物蓄积，药物在体内的半衰期延长，清除率下降，从而导致镇痛耐受性、呼吸抑制、神经毒性等不良反应。阿片类药物如果用于有严重肝病或肝性脑病史患者，可能会诱发或加重脑病。虽然诱发脑病的风险不可忽视，但适当疼痛控制对肝病患者是非常重要的。当其他镇痛药物无效或镇痛不足时，应考虑谨慎使用阿片类药物，同时必须关注肝性脑病等不良反应的发生。相比之下，芬太尼透皮贴剂可能是目前中重度肝功能不全患者的最佳选择，该药物在肝脏中由CYP3A4代谢为无活性代谢产物，尽管肝功能减退可能会导致清除率下降，但其药动学与健康人相比并无显著改变。因此，肝功能不全患者使用芬太尼透皮贴剂一般无需调整剂量，长期应用需密切监测其毒性反应。肝功能不全患者使用阿片类药物的建议见表5。

表5 阿片类药物在肝功能不全患者中的使用建议

（六）辅助镇痛药物

抗惊厥药物卡马西平在治疗三叉神经痛和其他神经病理性疼痛方面有明确的作用，该药主要通过肝脏CYP3A4代谢，容易引起迟发性多器官超敏综合征（DRESS）等严重不良反应。卡马西平与急性肝衰竭相关，肝功能不全患者应避免使用。

抗癫痫药物加巴喷丁和普瑞巴林已获准用于治疗神经病理性疼痛。这些药物的独特之处在于它们几乎不通过肝脏代谢，而是依靠肾脏进行消除，同时具有较低的血浆蛋白结合率。因此，在肝功能受损的患者中，无需调整剂量，为患者提供一种更为安全和便捷的治疗方案。不过，药物导致的镇静、共济失调、头晕和恶心，可能限制了其在慢性肝病患者进展期中的应用。

阿米替林和去甲替林为三环类抗抑郁药物（TCA），临床上可以用于神经性疼痛的治疗。TCA存在首过效应，经CYP2D6转化为活性和非活性代谢物，并且存在广泛的蛋白结合，两者都可能增加肝功能不全患者的毒性风险。TCA的不良反应包括如口干、便秘、尿潴留、视物模糊和镇静等抗胆碱能作用。去甲替林为阿米替林的活性代谢产物，与阿米替林相比，具有较少的抗胆碱能不良反应，肝功能不全患者代谢物蓄积的可能性较低，建议以最低剂量开始治疗，如果起效延迟和提高耐受性，需要数周内逐渐滴定剂量，并与泻药联合使用，以预防便秘诱发的肝性脑病。

四、结论

鉴于镇痛药物对肝脏的进一步损害，肝功能不全患者往往对疼痛治疗不够充分。肝损伤患者可以使用镇痛药物，但在药物和剂量的选择上一定要谨慎，在选择镇痛药时，应该根据患者的疼痛类型、疼痛评分、肝功能不全的程度和镇痛药物的药物代谢动力学特点，选择适合肝损伤患者的镇痛药物，必要时调整给药剂量和给药间隔，并密切监测不良反应的发生。